这种病，每十分钟就会杀死一个人，我们该拿它怎么办？

▎药明康德/报道

乔伊喜欢晒太阳和划船，但他从来不涂防晒霜。所以每个周六划船回来，他都会被严重晒伤。白皮肤、红头发和身体上多处的痣，这些信号暗示着乔伊已经是皮肤癌的高危人群。果不其然，1986年，乔伊被诊断患上黑色素瘤。
 

▲乔伊·尼尔逊（Joey Nelson）先生（图片来源：参考资料[1]）

这是由黑色素细胞基因突变引起的一种病，它可以发生于人的皮肤、眼睛、内耳、头颈、和足底等多个部位。虽然在所有皮肤癌中，黑色素瘤约占1%，但却是皮肤癌患者死亡的主要原因，因此被称为“皮肤癌之王”。据统计，每2分钟约有1人会被诊断为皮肤黑色素瘤，每10分钟约有1人会死于这种恶疾。

出生在这个时代的乔伊是幸运的。从确诊患有黑色素瘤到现在，已经过去了33年，期间他曾经历过两次复发和转移，却总能最终化险为夷。这要归功于近几十年来一系列创新疗法的出现。今天，药明康德内容团队将带您回顾，在过去的40多年里，人类是如何一步一步改变了黑色素瘤的治疗。

至暗时刻

人类对黑色素瘤的认识，可以追溯到公元前5世纪的古希腊时代。据记载，“西方医学之父”希波克拉底是第一个描述黑色素瘤的人，他用希腊语中的melas（黑暗）和oma（肿瘤）来描述这种疾病。不过直到1804年，科学家才将黑色素瘤与其它疾病区分开来，并创造了melanose（黑色素）这个术语。

但是由于知识水平受限，当时人们对于黑色素瘤的病因几乎一无所知。1826年，曼彻斯特皇家医院托马斯·法丁顿（Thomas Fawdington）医生曾写道：

“至于引起黑色素瘤的遥远而令人兴奋的原因，我们还处于黑暗之中，更不用说治疗方法了。因此，我们不得不在这种疾病面前承认知识的无力，把揭示控制这种疾病起源和进展机制的功绩留给未来的研究者。”

从这句话中，我们不难体会到当时学术界对于想探究黑色素瘤病因而不能感到的无奈。

在探索病因方面虽然没有取得很大进步，但黑色素瘤的治疗手段却在缓慢中发展着。从1787年进行第一例黑色素瘤切除手术，到20世纪六十年代快两百年的时间里，手术一直承担着黑色素瘤治疗的重任。对于早期黑色素瘤，手术可以做到“刀到病除”，但是对于转移性黑色素瘤，手术也显得爱莫能助。

第二次世界大战后，化疗登上了癌症治疗的舞台。然而在早期的化疗药物中，没有一种对转移性黑色素瘤的治疗特别有效。直到1975年，一款名为达卡巴嗪（dacarbazine）的烷化剂类抗肿瘤药物被美国FDA批准上市，转移性黑色素瘤患者才迎来了首款药物。然而达卡巴嗪的治疗效果并不理想，在接受治疗的患者中，只有不到5%会出现完全缓解，1年生存率也仅有27%。
 

▲达卡巴嗪分子结构（图片来源：PubChem）

在此后的三十多年里，科学家一直在努力寻找比达卡巴嗪单药效果更优的治疗方案，但是很可惜，无数的尝试和探索最终都以失败而告终。虽然在1998年，FDA曾批准高剂量白细胞介素-2（IL-2）治疗转移性黑色素瘤，但该药仅在一小部分患者中有效（6%的患者获得完全缓解），并且毒性非常高。这使得达卡巴嗪不得不在长达三十年的时间里担任着转移性黑色素瘤治疗金标准的角色。

如果说19世纪20年代的科学家们感到的是无奈，那么在达卡巴嗪获批后的三十多年里，科学家们经历的是锲而不舍探索后的失败。不过失败中也有收获，一些新的发现正在酝酿之中，即将破土而出。

一半患者的希望

20世纪80年代末，科学家在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆了一个名为BRAF的基因。21世纪初，研究人员发现在大多数黑色素瘤中存在激活的BRAF基因突变，而且超过85%的突变是由BRAF基因600位上缬氨酸突变为谷氨酸导致，因此这种突变被人们称为BRAF V600E突变。这一重大发现引发了科学家们开发黑色素瘤靶向药物的浪潮。

起初，科学家们尝试用低效抑制剂来对付这种基因突变的蛋白，但收效甚微，因而招致了大家对该开发策略的怀疑。后来，在高通量筛选技术的帮助下，科学家发现了一种对黑色素瘤中BRAF V600具有高度选择性和特异性的激酶抑制剂——维莫非尼（vemurafenib），才重塑了大家的信心。
 

▲维莫非尼分子结构式（图片来源：参考资料[5]）

后续的研究中，维莫非尼也没让科学家失望。在针对携带BRAF V600E基因突变的黑色素瘤患者的早期临床试验中，维莫非尼显示出了惊人的缓解率，患者的肿瘤面积很快得到缩小。在随后一项包含675名患者的随机3期临床试验中，维莫非尼与统领了转移性黑色素瘤标准疗法三十多年之久的达卡巴嗪进行了头对头比较。出色的结果再一次惊艳了大家的眼睛：维莫非尼的总体有效率高达48%，远远超过达卡巴嗪的5%；而且与达卡巴嗪相比，维莫非尼将患者死亡风险降低了63%。

基于振奋人心的数据和出色的疗效，维莫非尼的临床试验提前终止，并在2011年8月被美国FDA批准用于携带BRAF V600E基因突变的晚期（转移性）或不可手术切除的黑色素瘤患者，至此黑色素瘤终于迎来了首款靶向疗法。

现在的人们已经知道，BRAF基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这个激酶可通过有丝分裂原激活蛋白激酶MAPK（RAS/RAF/MEK/ERK）信号通路调控细胞生长。正常情况下，BRAF基因只有在细胞需要生长的时候才激活，而由于突变的BRAF基因一直处于激活状态，导致其下游的MEK/ERK也持续激活，进而导致细胞野蛮生长。BRAF抑制剂就是通过帮细胞踩刹车，遏制肿瘤生长。
 

▲MAPK信号通路（图片来源：参考资料[5]）

维莫非尼之后，科学家还开发出了针对MAPK信号通路中BRAF下游MEK的抑制剂，以及BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合疗法。研究证明，“双剑合璧”的确达到了更好的疗效。例如，2018年6月获批上市的Braftovi (encorafenib、BRAF抑制剂）/Mektovi（binimetinib、MEK抑制剂）联合疗法，已将携带BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别提高到了14.9个月、33.6个月，是维莫非尼单药治疗效果的2倍（7.3个月、16.9个月）。

以维莫非尼为代表的靶向药的问世，在晚期黑色素瘤的治疗史上是个巨大进步，但是它也有局限性：一些患者会产生耐药性，更重要的是它只能用于携带BRAF V600突变的患者。在黑色素瘤中，这类患者约占了50%，这意味着还有一半的患者依然没有太多选择。

改变命运的诺奖级疗法

玛丽·伊丽莎白·威廉姆斯（Mary Elizabeth Williams）女士是《沙龙》、《纽约时报》、《洛杉矶时报》等多家媒体的撰稿人，也是两个孩子的母亲。2010年夏天，40岁出头的玛丽发现自己的头顶上有一个小结痂。起初，她并没在意，甚至当皮肤科医生告诉她这看起来像皮肤癌时，玛丽也没觉得有那么糟糕。直到被确诊是恶性黑色素瘤时，才引起了玛丽的重视。她立即接受了手术，而且恢复得很好，大家都开始称她为癌症幸存者。但是没想到一年多后，肿瘤又卷土重来，并且还转移到了肺部和其它部位，玛丽一下从众人口中的幸存者变成了IV期黑色素瘤患者。

在2011年的那个时候，虽然CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab，伊匹单抗）和维莫非尼已获批上市，但像玛丽这样的晚期黑色素瘤患者依然没有太多选择。没有BRAF基因突变，意味着玛丽无缘维莫非尼这种刚获批的靶向疗法；选择伊匹单抗，从当时的数据来看，她很可能最多再活1年。玛丽感到十分伤心、害怕，她不知道她的爱人、两个年幼的女儿该如何继续没有她的生活。

就在她准备接受常规治疗的时候，医生告诉玛丽她符合一项正在开展的ipilimumab和PD-1抑制剂nivolumab（纳武单抗）联合疗法的1期临床试验，问她是否考虑。起初玛丽对参加临床试验这种事情持完全怀疑态度，她不相信这种还未获批的创新疗法能够治疗自己的病。因为在当时免疫组合疗法尚属新概念，很少有人听说过；而且1期临床主要是研究人员首次在人体上测试一种新疗法的安全性，风险非常高，很少有人愿意参加。但是怀疑和担忧之外，玛丽也清楚地知道这是挽救自己生命的一次机会，经过和医生的详细沟通后，她最终还是决定大胆一搏。
 

▲玛丽·伊丽莎白·威廉姆斯（Mary Elizabeth Williams）女士和记录她抗癌经历的书
（图片来源：左，https://www.maryelizabethwilliams.net/；右，参考资料[12]）

2011年11月，玛丽开始接受ipilimumab/nivolumab组合疗法的治疗。第一次接受治疗时，玛丽惊呆了：这种新型疗法竟然不疼痛，也不可怕。接下来，玛丽进入了既期待又害怕的等待期，她不确定自己离死神的距离是在缩短还是在延长，不知道自己能否活过今年暑假，因为IV期癌症患者通常不会有好结局。所以三个月后的一天，当她从电话那头的医生口中听到“你身体上的肿瘤完全消失了”的时候，玛丽简直不敢相信自己的耳朵。经过反复确认后，玛丽再也按捺不住内心的震惊和激动，流下了喜悦的泪水，因为她从没想过这种创新疗法能在短短三个月将她这样一个快接近死亡的人挽救回来。

如今9年过去了，玛丽依然健康地活着，像玛丽这样的晚期黑色素瘤患者也有了更多的治疗选择。除了Yervoy外，Opdivo（nivolumab，纳武单抗）、Keytruda（Pembrolizumab，帕博利珠单抗）、Yervoy/Opdivo组合疗法、拓益（特瑞普利单抗）等众多以免疫检查点为靶点的疗法都已获批上市，无论患者是否携带BRAF突变，都可以从中受益。
    

不过，这些创新疗法的作用机理决定了它们的意义远非于此。与靶向药直接作用于癌细胞不同，免疫检查点抑制剂是通过人体自身的免疫系统来杀死癌细胞。在人体免疫系统中，  有一种扮演着“警察”角色的T细胞，当它们在巡逻中发现异常细胞时，就会复制出很多同胞兄弟来一起“干掉”这些“坏人”。不过“警察”并非越多越好，T细胞过度活跃会伤害到正常细胞导致自身免疫疾病，所以正在情况下人体会通过一个类似“刹车”系统的机制让T细胞及时收手，CTLA-4、PD-1就是这个“刹车”系统中的成员。但是狡猾的癌细胞也进化出了超强的“踩刹车”能力，以逃脱免疫细胞的攻击。CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂就是为了解除癌细胞的“踩刹车”系统，从而让免疫细胞去消灭它们。
 

▲CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的作用机制（图片来源：诺贝尔奖官网）

目前，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法已成为癌症治疗领域的明星。除了黑色素瘤，非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴瘤等十几种恶性肿瘤也已从这些疗法中获益，人类抗击癌症的历史已因它们的到来而改变。2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4的发现者詹姆斯·艾利森（James P.Allison）教授和PD-1的发现者本庶佑（Tasuku Honjo）教授, 以表彰他们在癌症治疗方面所做的贡献！

向治愈出发

从1975年达卡巴嗪获批到现在的四十多年里，晚期黑色素瘤患者的生存率发生了翻天覆地的变化。十年前，晚期黑色素瘤患者的3年生存率只有5%左右；而当年勇敢参加PD-1抑制剂Opdivo的1期临床试验的患者，5年生存率就达到了34.2%，更有超过30%的患者在随访96个月（8年）时依然存活；Yervoy/Opdivo组合疗法更是将晚期黑色素瘤患者的5年生存率提高到了52%。
 

▲Opdivo十年随访数据，MEL代表晚期黑色素瘤患者（图片来源：参考资料[9]）

然而，免疫检查点抑制剂并非“万能神药”，因为50%以上的转移性黑色素瘤患者对这类药物的单药疗法没有反应。目前，黑色素瘤仍是人类的一大疾病负担。2018年全球癌症统计显示，每一天约有788人会被诊断为皮肤黑色素瘤，并有166人会死于这种恶疾。

目前，科学家正在探索肿瘤浸润淋巴细胞疗法、疫苗、联合用药等创新疗法以期惠及更多的黑色素瘤患者。这些疗法中，有一些已取得了初步的结果：一种个体化新抗原癌症疫苗和PD-1抑制剂联合疗法已在早期临床试验中延长了黑色素瘤患者的无进展生存期；接受靶向药（曲美替尼）、溶瘤病毒（T-VEC）和免疫检查点抑制剂（PD-1）三种疗法联合用药的受试黑色素瘤模型动物，也几乎达到了100%的持续完全缓解率！

玛丽曾在她的书中写到，是科学和医疗的进步让她可以看着女儿们长大成人。我们期待，未来会有更多的创新疗法上市，让晚期黑色素患者都可以像玛丽一样，打败“皮肤癌之王”，做自己的人生赢家！

题图来源：National Cancer Institute，public domain

参考资料：
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[11] Mary Elizabeth Williams，（2016）. A Series of Catastrophes and Miracles: A True Story of Love, Science, and Cancer.
[12] My“rapidly fatal”diagnosis: My worst nightmare was also a miraculous stroke of luck. Retrieved Apr 25, 2016, from https://www.salon.com/2016/04/24/my_rapidly_fatal_diagnosis_my_worst_nightmare_was_also_a_miraculous_stroke_of_luck/?sf25084491=1

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